소아 뇌암 차단하는 방법 있다

워싱턴대학 의학부의 연구팀이 STAT3(Signal transducer and activator of transcription-3)라는 단백질이 악성 뇌암 발생을 촉진시키는 유전성 질환인 1형 신경섬유종증(neurofibromatosis type 1: NF1) 치료제의 주요 표적이라는 사실을 발견했다. 폰 레클링하우젠 (Recklinghausen) 병이라고도 불리는 NF1은 신경과 피부에 여러 개의 양성 종양(신경섬유종)과 피부의 비정상적인 착색이 증가 혹은 감소하는 특징이 있다. 이런 증상은 1세가 될 때까지 나타나며, 시간이 지날수록 크기와 그 수가 증가하는 경향이 있다. 더하여 출생시 혹은 어린 아동기에는 그물모양의 신경섬유종으로 구성된 상대적으로 큰 종양으로 발전할 수 있다. ‘Cancer Research’ 최신호에 이번 결과를 발표한 연구팀은 STAT3에 대한 연구가 보다 효과적인 표적 치료제로 이어질 것으로 기대하고 있다.
NF1 유전자의 산물인 뉴로피브로민(neurofibromin)은 Ras와 mTOR(mammalian target of rapamycin) 신호전달을 음성적 조절(negatively regulates) 하기 때문에 NF1에 연관된 암에 대해서는 Ras와 mTOR 경로 저해제의 효과를 판단하는 임상시험이 다수 실시되고 있다고 한다. 그러나 연구팀은 뉴로리브로민의 다른 하류 표적을 찾기 위하여 NF1 결함 악성 말초신경 수초암(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST) 세포를 대상으로 화합물 라이브러리의 물질들을 시험하게 되었다. 연구팀은 로봇 스크리닝 시스템을 이용하여 약 2천 종의 물질들을 암세포가 들어있는 배양 플레이트(plate)에 넣고 효과를 비교했다고 한다.
이 시스템에서 암세포에 가장 뛰어난 저해 효과를 보인 물질로 커큐비타신-I(cucurbitacin-I)을 찾았으며, 이 물질이 어떻게 작용하는지를 추가 연구하게 되었다고 한다. 커큐비타신-I는 아폽토시스를 유도하여 NF1 결함 세포의 성장을 저해했으며, STAT3가 NF1 결함 세포에서 커큐비타신-I 저해의 표적임을 확인했다. 또한 STAT3는 NF1 결함 1차 성상세포, 신경 줄기세포, 마우스 신경교종 세포, 사람 MPNST에서 모두 Ser727 인산화를 통한 사이클린(cyclin) D1의 증가를 유도시켰다고 한다. NF1 결함 세포에서 STAT3는 TORC1과 Rac1 의존적인 형태로 조절되었다고 한다.
식물성 스테로이드의 일종인 커큐비타신 I는 쓴 맛을 유발시키는 물질에 속한다고 한다. 이 물질은 STAT3를 저해하여 NF1 관련 암에 효과를 보였지만 아쉽게도 임상에 바로 적용하기에는 독성이 너무 많다는 문제점이 있다고 한다. 결론적으로 연구팀은 화학유전체적 방식을 이용하여 STAT3가 뉴로피브로민/mTOR 경로의 주요 신호전달 물질임을 확인했으며, 이들의 작용방식과 조절 형태를 규명하여 NF1 관련 암 치료제의 주요 표적임을 제시하였다. 연구를 주도한 David H. Gutmann 박사는 “놀랍게도 이번 연구에서 관찰된 암세포의 사멸 증가 효과는 기존 NF1의 신호전달 물질 차단에서 관찰되던 효과와 큰 차이가 있었다. 이제 우리는 STAT3가 정상세포에 대한 영향은 거의 없으면서도 암세포를 효율적으로 사멸시킬 수 있는 치료제 개발을 위한 유전자임을 확인할 수 있었다”고 설명했다. [자료출처-KISTI ]